Le projet IXBONE

Dates de projet : 2019-2023
Budget : 500 k€ (financement ANR-PRCE)
Partenaires : Laboratoire RMeS (Inserm-Université de Nantes-Oniris U1229), OTR3

Le cancer des voies aéro-digestives supérieures (bouche, gorge, larynx) est l'un des plus fréquents dans le monde, avec chaque année plus de 260 000 nouveaux cas déclarés. En France, le cancer qui représente 90 % des cas de cancers de la sphère ORL - le carcinome épidermoïde - est le quatrième type de cancer le plus fréquent chez l'homme. Lors du traitement de ce cancer par radiothérapie, 5 % des patients développent un effet secondaire grave, l'ostéoradionécrose mandibulaire (ORN).

L'os irradié à fortes doses ne se développe plus présente la particularité d'arrêter son développement (il est hypoplasique) et n'est plus irrigué par le système sanguin (il est ischémique) : il perd ses capacités de régénération car l'afflux sanguin est primordial pour l'homéostasie osseuse. Au cours du temps, une nécrose des mâchoires peut conduire à leur fracture ainsi qu'à des troubles graves de la déglutition et de la phonation (i.e. production des sons de la langue parlée).

Actuellement, le meilleur traitement consiste à effectuer une greffe osseuse autologue (utilisant de l'os prélevé sur le patient lui-même) mais la mise en œuvre reste difficile. En effet, le prélèvement d'os chez un patient atteint d'une maladie chronique constitue un acte médical lourd et risqué.

Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) sont utilisées depuis plus de 20 ans en thérapie cellulaire pour leurs capacités de réparation des tissus. Elles agissent en libérant des protéines qui peuvent agir à distance sur différents compartiments tissulaires. Notamment, il a été montré que l'injection de CSM peut diminuer l'inflammation et stimuler l'ostéoinduction, c'est-à-dire la croissance osseuse (ostéogénèse) après une fracture ou une lésion. À l'IRSN, leur utilisation fait l'objet de recherches depuis les années 2000 afin d'atténuer les effets secondaires des irradiations par exemple dans la sphère abdomino-pelvienne suite aux radiothérapies (projet ANTHOS)., ou pour des lésions cutanées dans le cadre accidentel (Programme de thérapie cellulaire).

Le projet IXBONE vise à mettre au point une nouvelle procédure de traitement basée sur la combinaison de thérapie matricielle et thérapie cellulaire avec l'utilisation d'un biomatériau injectable (combined injectable biomaterial – CIB) pour aider à la régénération des tissus osseux chez les patients souffrant d'ostéoradionécrose mandibulaire. La stratégie thérapeutique explorée consiste à injecter localement des CSM issues de moelle osseuse protégées par une matrice hydrogel (Hydroxypropylmethyl-cellulose – HPMC), et associées à des molécules synthétiques, les RGTA (Regenerating Agents), qui doivent améliorer l'action des CSM et accroître leur efficacité thérapeutique. Ce principe d'injection de CSM protégées par un hydrogel a déjà été utilisé avec succès lors du projet ANTHOS.

Le projet IXBONE s'organise autour de quatre groupes de travail (GT) conduits par les différents partenaires du projet : le laboratoire de radiobiologie des expositions médicales (LRMed) de l'IRSN, le laboratoire « Médecine régénératrice et squelette » RmeS (Inserm-Université de Nantes-Oniris U1229) et la société de biotechnologies OTR3.

GT 1 (RmeS et OTR3) : formulation d'un nouveau biomatériau injectable présentant des propriétés ostéogéniques avancées :

Dans un premier temps, le laboratoire RmeS et l'entreprise OTR3 vont chercher la formulation du biomatériau qui présentera la meilleure stabilité, cinétique de fixation et capacité à libérer les RGTA. Il s'agira d'évaluer et d'adapter (en concentration, viscosité, pH, etc.) les formulations testées – d'abord sans CSM – à une injection aisée du biomatériau sans détruire la matrice d'hydrogel et les propriétés de libération des RGTA. Ensuite les CSM seront mélangées au biomatériau, leur viabilité sera testée in vitro (test MTT de numération des cellules vivantes) ainsi que leurs capacités d'ostéoinduction afin de confirmer la meilleure formulation du biomatériau injectable.

GT 2 (RmeS et IRSN) : caractérisation du biomatériau injectable in vitro et in vivo

Dans un deuxième temps, le laboratoire RmeS et le LRMed de l'IRSN s'attacheront à analyser in vitro la capacité des CSM encapsulées dans le biomatériau à sécréter correctement les molécules actives. En parallèle, en se basant sur les résultats obtenus in vitro par le GT 1, les chercheurs testeront in vivo différentes formulations du biomatériau injectable. Le bénéfice thérapeutique sera étudié sur la formation de l'os du crâne et le processus angiogénique après huit semaines.

GT 3 (IRSN) : bénéfice thérapeutique du CIB chez le modèle rat présentant une ostéoradionécrose mandibulaire

Dans un troisième temps, l'IRSN évaluera in vivo une ou deux formulations ayant montré des propriétés thérapeutiques (GT2) sur un modèle préclinique de rat que l'IRSN a mis au point et qui présente une ostéoradionécrose mandibulaire. Ce modèle est représentatif des lésions qui surviennent après radiothérapie. Les chercheurs évalueront grâce à un micro-scanner acquis par l'IRSN, la formation et la structure de l'os mandibulaire : la microtomographie à rayons X permet d'effectuer des images en 3D des échantillons). Les processus moléculaires et cellulaires en jeu (nouvelle vascularisation, inflammation, migration des CSM, etc.) seront également étudiés. Il s'agira de comparer le bénéfice du biomatériau injectable entre le traitement utilisant les CSM associées aux RGTA et au biomatériau, et celui utilisant le phosphate de calcium biphasé.

GT 4 (OTR3) : préparation de l'évaluation clinique

Dans un quatrième et dernier temps, une fois que la formulation finale aura été choisie, ainsi que le dosage et le mode d'administration, l'entreprise OTR3 développera une stratégie en vue d'un futur essai clinique incluant des patients humains souffrant d'ORN mandibulaire.

Le projet IXBONE doit mener à proposer une stratégie thérapeutique efficace aux patients développant une ORN mandibulaire, en mettant au point le biomatériau injectable (CIB). Pour viser à terme la commercialisation du CIB, un essai clinique devra être mis en place à la fin du projet.

Des résultats concluants ouvriront de nouvelles perspectives de thérapie cellulaire sur l'utilisation des CSM dans un biomatériau, facilitant leur utilisation dans le domaine clinique concernant d'autres types de régénération osseuse ainsi que pour d'autres tissus.

Laboratoires : ​Labo​ratoire de radiobiologie des expositions médicales (LRMed)