Effet de différentes doses de rayonnements ionisants sur la pathologie anévrismale aortique chez la souris
Nom du doctorant : Goran RIAZI
Lieu de thèse : Laboratoire de radiotoxicologie et radiobiologie expérimentale (LRTOX) - Fontenay-aux-Roses (92) et Hôpital européen Georges-Pompidou - Paris (75)
Date de début : Octobre 2020
Les études expérimentales menées jusqu’à présent concernant les faibles gammes de doses de rayonnements ionisants sur le système vasculaire montrent une variabilité des réponses dues notamment à la pathologie vasculaire étudiée. Les principales pathologies cardiovasculaires (infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) sont liées aux complications de l’athérosclérose et sont suivies, en termes de fréquence, par l’anévrisme aortique. La majorité des études expérimentales sur les effets de faibles doses ont été menées dans le cadre de l’athérosclérose et ne montrent aucun effet délétère sur cette pathologie (Mancusso, Mitchel, Ebrahimian, Le Gallic).
Aucune étude n’a, jusqu’à présent, mis en évidence l’impact des doses faibles à modérées sur la pathologie anévrismale aortique. Il existe deux types de pathologies anévrismales aortiques, l’une syndromique et l’autre dégénérative dont les mécanismes physiopathologiques sont différents. L’anévrisme syndromique est une maladie génétique liée à une anomalie quantitative ou qualitative d’un des composants de la matrice extracellulaire de la paroi artérielle qui aboutit à une fragilité, une dilatation et potentiellement une rupture de l’aorte. La maladie de Marfan est l’une des principales maladies aortiques syndromiques liée à une mutation du gène qui code pour la fibrilline. Elle provoque des anomalies osseuses et surtout une dilatation anévrismale de l’aorte ascendante avec un risque élevé de dissection et/ou de rupture. L’anévrisme de l’aorte abdominale est la pathologie non syndromique, beaucoup plus fréquente qui touche essentiellement les sujets âgés ayant des facteurs de risque cardiovasculaires. La physiopathologie de l’anévrisme dégénératif est complexe ; elle associe remodelage pariétale, apoptose des cellules musculaires lisses et infiltration inflammatoire.
L’objectif de notre étude est d’évaluer par des approches in vivo et in vitro la réponse des doses faibles à modérées sur les différents types de pathologies anévrismales. L’approche in vivo va consister à utiliser 2 modèles de souris pour mimer les 2 types d’anévrismes aortiques : Pour l’étude de l’anévrisme syndromique, des souris déficientes en fibrilline (modèles murin mgR/mgR) seront utilisées, ces animaux portent la même mutation que la plupart des patients ayant une maladie de Marfan. Pour l’étude de l’anévrisme dégénératif nous utiliserons des souris hypercholestérolémiques ApoE-/- auxquelles nous implanterons des mini pompes osmotiques d’angiotensin II. Ces souris développent progressivement une dilatation de l’aorte abdominale et peuvent également mourir de rupture aortique. Ces deux modèles de souris seront exposées à des doses faibles à modérées de rayonnements ionisants (50, 100, 500 et 1000 mGy) à différentes étapes de la pathologie. L’approche in vitro va permettre de mieux comprendre les mécanismes au niveau cellulaire. Les pathologies anévrismales impliquent une altération quantitative et/ou qualitative des cellules musculaires lisses (CMLs). Pour cela, nous étudierons les fonctions des CMLs exposées aux rayonnements ionisants à différentes doses gamma (50, 100, 500 et 1000mGy).