Radiothérapie : Comment les Cellules Souches Mésenchymateuses atténuent les effets secondaires

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11/01/2022

[Recherche à l'IRSN] En 2012, 14 millions de personnes dans le monde étaient atteintes d'un cancer, elles seront 19 millions en 2025. Dans 60 % des cas, le traitement implique des séances de radiothérapie. Cependant, les tissus sains autour de la tumeur peuvent être endommagés, pouvant entrainer des complications. Dans une revue parue dans l'International Journal of Molecular Sciences, le Laboratoire de radiobiologie des expositions médicales (LRMed) de l'IRSN met en évidence les bénéfices possibles de l'utilisation des Cellules Souches Mésenchymateuses dans le traitement de la fibrose radio-induite.

Cellules Souches Mésenchymateuses avec un marquage des fibres d’actine et une coloration en bleu (DAPI) des noyaux des cellules. Source : Alain Chapel

Elément important de l’arsenal thérapeutique face au cancer, la radiothérapie consiste à détruire les cellules cancéreuses en les exposants à de fortes doses fractionnées de rayonnements ionisants ciblant spécifiquement le volume tumoral. Cependant, les tissus sains autour de la tumeur ne sont pas épargnés. Ainsi, jusqu’à 20 ans après la radiothérapie, 5 à 20 % des patients développent des effets secondaires tardifs dut aux irradiations des tissus sains (complications chroniques). Pour les cancers de la sphère abdomino-pelvienne, soit un tiers des cas de cancers, les organes tels que le rectum ou la vessie sont considérés comme très sensibles aux irradiations. La principale complication tardive sévère des radiothérapies est la fibrose. Les caractéristiques cliniques de la fibrose radio-induite sont une diminution de la souplesse, voire une rigidification du tissu, ainsi qu’un épaississement. Les complications chroniques des radiothérapies abdomino-pelviennes (Pelvic Radiation Disease, PRD) se traduisent par de fortes douleurs, des cystites, des rectites, des diarrhées, des saignements voir des occlusions ou des fistules qui peuvent être très invalidantes. Actuellement, seuls des traitements symptomatiques existent. Cette situation particulière entraine des hospitalisations à répétition avec des frais de soins très importants et une dégradation de la qualité de vie des patients.

La piste des Cellules Souches Mésenchymateuses

Un des objectifs de l’Institut est de mener des projets de recherche visant à comprendre les effets biologiques des rayonnements ionisants dans le domaine médical. Le Laboratoire de radiobiologie des expositions médicales (LRMed) a pour mission de valider expérimentalement des stratégies thérapeutiques, pour la prise en charge médicale des lésions radio-induites sévères résultant notamment de la radiothérapie et de contribuer à leur transfert clinique. Le LRMed mène des travaux de recherche sur de nouvelles stratégies de thérapie cellulaire faisant notamment appel aux Cellules Souches Mésenchymateuses (CSM) afin de restaurer les tissus endommagés par les irradiations. Il a été montré que les CSM stimulent la réparation. Des expériences menées sur différents modèles précliniques (rongeur et non-rongeur) montrent que l’injection intraveineuse de CSM issues du tissu adipeux améliore la cicatrisation des ulcères colorectaux. En ce qui concerne la fibrose colorectale radio-induite, nos résultats démontrent l’absence d’effets secondaires et l’efficacité du traitement par les CSM de la fibrose induite par radiothérapie. Les applications vont au-delà des traitements des séquelles des radiothérapies car les fibroses seraient responsables d'environ 45 % des décès dans les pays développés. Elles ont un impact considérable sur la qualité de vie des patients. Bien que des efforts considérables soient consacrés à la recherche de traitements antifibrotiques, il existe actuellement peu de thérapies efficaces pour les maladies fibrotiques qui n'entraînent pas d'effets secondaires graves. Le traitement par les CSM pourrait être une alternative thérapeutique prometteuse.

Les premières applications cliniques

L’ensemble des travaux menés à l’IRSN ont été indispensables au transfert clinique de cette nouvelle modalité de traitement. Ainsi, entre 2007 et 2011, le CHU St-Antoine a été autorisé à traiter, à titre compassionnel, quatre patients ayant développé des séquelles graves de grade III à IV (rectites/cystites invalidantes, fistules, douleurs résistantes…) suite à une surexposition durant l’accident de surdosage de radiothérapie d’Épinal dans les Vosges. Ces quatre patients ont reçu une injection intraveineuse de CSM issues de donneurs intrafamiliaux, permettant une réduction voir une suppression des douleurs, une diminution des saignements et des diarrhées, et l’arrêt de la progression d’une fistule.

Les travaux expérimentaux effectués à l’IRSN sur cette stratégie thérapeutique et les résultats probant pour les quatre patients traités à titre compassionnel permettent d’envisager que l’utilisation thérapeutique des CSM pourrait aboutir à la guérison, au moins partielle, des séquelles sévères et tardives des radiothérapies abdomino-pelviennes. C’est suite à ces recherches que l’essai clinique PRISME a été autorisé en mai 2018 par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). L’objectif de PRISME est d’évaluer sur l’Homme l’efficacité de l’injection de CSM pour le traitement des complications chroniques sévères des radiothérapies abdomino-pelviennes sur une plus grande cohorte de patients. Ce traitement est réservé à des patients pour qui les traitements conventionnels des complications radio-induites sont sans résultat. À l’issue de cet essai, si l’efficacité du traitement est prouvée, une phase III incluant un plus grand nombre de patients sur une plus longue période servira à confirmer les propriétés thérapeutiques du traitement.

Pour aller plus loin :

Retrouvez l’article HGF and TSG-6 Released by Mesenchymal Stem Cells Attenuate Colon Radiation-Induced Fibrosis sur le site de l’éditeur scientifique. Alain Chapel, Clément Brossard, Bruno L'Homme, Christine Linard, Fabien Millat et Marc Benderitter sont les co-auteurs IRSN de cet article scientifique.

Découvrir les activités du Laboratoire de radiobiologie des expositions médicales (LRMed)

	Portrait de chercheurs
	Alain Chapel, chercheur au Laboratoire de radiobiologie des expositions médicales (LRMed). Source : Maxence Nicolay Découvrez le portrait d'Alain Chapel en 4 questions : Quand vous étiez enfant, que rêviez-vous de devenir ? La biologie m’a toujours passionné depuis ma petite enfance. J’ai toujours désiré travailler dans ce domaine, c’est une passion. Pourquoi avoir choisi la recherche ? La recherche est un métier avec des activités multiples, qui vont de la synthèse des connaissances, l’émission de nouvelles hypothèses, la vérification expérimentale, la communication orale et écrites des résultats, la gestion de projets. C’est un métier très complet avec une finalité d’améliorer la santé. Quel est votre parcours en 3 dates clés ? Mon parcours m’a donné la chance de rencontrer et de partager avec de très grands scientifiques à des moments où tout était à faire : D’abord au Collège de France où j’ai eu la chance d’effectuer mon M2 dans le laboratoire du Professeur François Gros. Puis ma thèse sous l’encadrement du Professeur Dominique Dormont en collaboration avec les pionniers de la recherche sur le SIDA Et enfin la création du service portant actuellement le nom de SERAMED sous la direction du Professeur Gourmelon. Pouvez-vous nous évoquer un moment fort de votre carrière de chercheur à l’IRSN ? Le moment fort c’est lorsque se concrétisent tous nos efforts de recherche dans le traitement de patients. Cela a été le cas lorsque nous avons commencé à traiter des patients par thérapie cellulaire lors des accidents provoquant des brûlures radiologiques et également pour le traitement des patients d’Epinal suite à un surdosage de radiothérapie. Ces succès thérapeutiques nous montrent toute la valeur de notre recherche à l’IRSN pour la santé dans le cadre des contremesures médicales de traitements des irradiés.

Portrait de chercheurs

Alain Chapel, chercheur au Laboratoire de radiobiologie des expositions médicales (LRMed). Source : Maxence Nicolay

Découvrez le portrait d'Alain Chapel en 4 questions :

Quand vous étiez enfant, que rêviez-vous de devenir ? La biologie m’a toujours passionné depuis ma petite enfance. J’ai toujours désiré travailler dans ce domaine, c’est une passion.

Pourquoi avoir choisi la recherche ? La recherche est un métier avec des activités multiples, qui vont de la synthèse des connaissances, l’émission de nouvelles hypothèses, la vérification expérimentale, la communication orale et écrites des résultats, la gestion de projets. C’est un métier très complet avec une finalité d’améliorer la santé.

Quel est votre parcours en 3 dates clés ? Mon parcours m’a donné la chance de rencontrer et de partager avec de très grands scientifiques à des moments où tout était à faire :
D’abord au Collège de France où j’ai eu la chance d’effectuer mon M2 dans le laboratoire du Professeur François Gros.
Puis ma thèse sous l’encadrement du Professeur Dominique Dormont en collaboration avec les pionniers de la recherche sur le SIDA
Et enfin la création du service portant actuellement le nom de SERAMED sous la direction du Professeur Gourmelon.

Pouvez-vous nous évoquer un moment fort de votre carrière de chercheur à l’IRSN ? Le moment fort c’est lorsque se concrétisent tous nos efforts de recherche dans le traitement de patients. Cela a été le cas lorsque nous avons commencé à traiter des patients par thérapie cellulaire lors des accidents provoquant des brûlures radiologiques et également pour le traitement des patients d’Epinal suite à un surdosage de radiothérapie. Ces succès thérapeutiques nous montrent toute la valeur de notre recherche à l’IRSN pour la santé dans le cadre des contremesures médicales de traitements des irradiés.