Nouveaux outils de diagnostic et pronostic moléculaires des brûlures radiologiques par approche « multi-omique »

Le sujet de thèse s'inscrit dans le plan à moyen terme 2019-2023 de l'IRSN dans le domaine de la recherche en radioprotection, et répond notamment à la question 3 de la stratégie scientifique de l'institut qui concerne l'amélioration des méthodes et outils destinés à évaluer le risque consécutif aux expositions aux rayonnements ionisants. L'objectif de cette thèse vise à identifier, par une approche globale de type « omique » appliquée à un modèle expérimental préclinique murin, de nouveaux marqueurs biologiques peu ou non invasifs (biofluides), à visée diagnostique et pronostique de la survenue et de la sévérité d'une brûlure radiologique.

La première partie de la thèse est consacrée à établir la preuve de concept de l'utilisation des biomarqueurs sélectionnés (microARNs et métabolites) ainsi qu'à l'identification de signatures moléculaires diagnostiques plasmatiques et urinaires associées à une lésion établie chez la souris. La seconde partie de la thèse concerne l'identification de signatures moléculaires pronostiques de la lésion radio-induite à l'aide de modèles précliniques asymptomatiques. Enfin, la dernière partie de la thèse a pour objet l'étude des mécanismes moléculaires associés à ces signature omiques.

Un criblage haut-débit (large spectre) des microARNs et métabolites réalisé sur des échantillons de sang (plasma) et d'urine prélevés sur une cohorte de souris (N=15/groupe) à J14 post-irradiation a conduit à l'identification de panels de biomarqueurs dont les variations d'expression permettent de distinguer les animaux selon leur groupe de dose. Ce premier résultat correspond à la preuve de concept de l'utilisation des microARNs et métabolites dans les fluides biologiques comme biomarqueurs moléculaires de la lésion radio-induite. Ces signatures font ensuite l'objet d'une étape de validation réalisée sur une cohorte de souris indépendante. Des analyses statistiques multivariées ont permis la validation d'une signature de microARNs plasmatiques associée à la sévérité de la lésion cutanée radio-induite (figure 1a). Concernant la recherche de signatures moléculaires pronostiques, réalisée sur des échantillons biologiques prélevés avant l'apparition des symptômes cliniques, le criblage haut-débit des microARNs plasmatiques a permis l'identification de marqueurs permettant la séparation des animaux selon leur groupe de dose dès J1 post- irradiation (figure 1b). Le reste des études est en cours.