Rôle de l'endothélium dans les dommages radio-induits aux tissus sains

Fabien MILLIAT, thèse de doctorat de l'université Pierre et Marie Curie, spécialité physiologie et physiopathologie, 194 p., soutenue le 2 mai 2007

Plus de la moitié des patients atteints de cancer sont traités par radiothérapie seule ou en combinaison avec d’autres traitements. La radiothérapie est une méthode de traitement utilisant les rayonnements ionisants dont l’objectif est de délivrer à la tumeur une dose maximale tout en préservant l’intégrité des tissus sains adjacents. Cependant, la toxicité radio-induite aux tissus sains est un facteur limitant dans l’escalade de dose pouvant être délivrée à la tumeur et constitue un problème clinique majeur. Ainsi, la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires associés aux dommages radio-induits est indispensable dans l’objectif de mettre en place des stratégies thérapeutiques visant à protéger les tissus sains sans compromettre et même améliorer le contrôle tumoral. Les cellules endothéliales contribuent à l’initiation et la progression des dommages tissulaires radio-induits. Ce travail a permis de démontrer que les cellules endothéliales stimulent la prolifération, la migration et la différenciation fibrogénique des cellules musculaires lisses vasculaires après irradiation. D’autre part, le rôle essentiel de l’inhibiteur des activateurs du plasminogène de type I (PAI-1) dans les dommages radio-induits aux tissus sains a été démontré suggérant que PAI-1 constitue une cible thérapeutique prometteuse. De plus, deux nouveaux rôles clefs de la voie TGF-b/Smad dans la pathogénèse des dommages radio-induits ont été mis en évidence. Ainsi, la voie TGF-b/Smad est impliquée à la fois dans le phénotype fibrogénique des cellules musculaires lisses vasculaires induit par les cellules endothéliales et dans la stimulation radio-induite de PAI-1 dans les cellules endothéliales.