Effets des rayonnements ionisants sur la structure et la fonction de la cellule épithéliale intestinale.

Céline HATON. Thèse de doctorat de l'Université Paris VI - Pierre et Marie Curie, école doctorale physiologie et physiopahtologie, soutenue le 29 juin 2005.

La muqueuse intestinale est une des cibles majeures des rayonnements ionisants, à la fois dans le cadre des irradiations accidentelles et dans le cas des radiothérapies. Les rayonnements ionisants exercent leur action délétère par la formation d’une grande quantité d’espèces réactives de l’oxygène (ERO), à la fois par un effet direct et par des effets indirects et secondaires à l’irradiation. Le compréhension des mécanismes d’atteinte permettra d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques afin de limiter les effets délétères des rayonnements. L’homéostasie de l’épithélium intestinal est régulée par trois facteurs : la prolifération, l’apoptose et la différenciation. Ces trois facteurs ont été étudiés à l’aide d’un modèle cellulaire afin d’analyser les modulations de cet équilibre après irradiation. Nos résultats ont montré, en accord avec les données de la littérature, l'établissement d’un délai mitotique. Cet arrêt de la prolifération est suivie d’un phénomène d’apoptose fortement dépendant de l’atteinte mitochondriale. L’apoptose est le mécanisme majoritaire de mort cellulaire dans notre modèle. Pour la première fois, il a été démontré que les cellules épithéliales intestinales irradiées conservent leur capacité de différenciation, montrant indirectement que ces cellules maintiennent leur aptitude intrinsèque à reconstruire un épithélium fonctionnel. Les ERO sont les intermédiaires primaires entre les propriétés physiques des rayonnements et la réponse biologique. Il est donc important d’appréhender les mécanismes anti-oxydants mis en place par la cellule. Cette problématique a été étudié in vivo après une irradiation abdominale chez la souris, afin de comprendre les mécanismes de défenses anti-oxydantes au cours de l’évolution des atteintes de la muqueuse. Nous avons observé une réponse précoce de la mitochondrie dans les heures suivant l’irradiation révélant une atteinte ciblée de cet organite par les rayonnements. Puis nous avons démontré une forte altération de la capacité anti-oxydante révélée par une baisse des Superoxide Dismutases, de la catalase et une augmentation des Gluthations Peroxydases et des Métallothionéines. Une partie de ces modulations dépendent de l’inflammation tissulaire radio-induite. Enfin, nous avons démontré que la perte de la catalase participe aux atteintes structurales de la muqueuse. L’ensemble de ces résultats mènerait vers des stratégies thérapeutiques induisant la prolifération des cryptes, puisque les cellules épithéliales irradiées conservent leur capacité de différenciation et donc leur fonctionnalité.