Traitement des irradiés accidentels, apport de la thérapie cellulaire utilisant les cellules souches adultes

Titre du congrès :SFRP Ville du congrès :Nantes Date du congrès :14/06/2005

La prise en charge médicale d’une personne irradiée accidentellement est difficile pour plusieurs raisons. Plusieurs syndromes radio-induits peuvent se développer simultanément en fonction de la dose reçue : le syndrome hématopoïétique, le syndrome gastro-intestinal et le syndrome cérébro-vasculaire. Dans un contexte d’inflammation généralisée et de réactions immunologiques ces phénomènes regroupés forment le syndrome de défaillance
multivicérale radio-induite (ou multiple organ dysfunction syndrome MODS). En fonction des circonstances de l’accident, il peut exister d’autres atteintes (brûlure, traumatismes mécaniques). La combinaison de l’ensemble des ces atteintes rend le traitement d’une victime d’irradiation accidentelle très complexe. Tandis que le traitement du syndrome hématopoïétique semble être envisageable, les dommages des organes à l’interface avec le
milieu extérieur (tractus digestif, peau, poumons) restent toujours difficiles à traiter. Si les mécanismes physiopathologiques commencent à être appréhendés, la diminution ou la disparition des cellules normales progénitrices capables de régénérer les tissus semblent principalement en cause. Les greffes d’organes ne sont réalisables à l’heure actuelle que pour certains tissus ; les limitations rencontrées (liées au manque de donneur notamment)
justifient la recherche d’autres approches de la réparation tissulaire. En apportant des cellules normales exogènes la thérapie cellulaire paraît être une stratégie thérapeutique innovante pour le traitement des irradiations accidentelles. Des études sont en cours concernant de nombreux organes ou tissus qui seraient réparables par cette approche : muscle, système vasculaire, cerveau, et pancréas.
Une cellule souche peut être définie par sa fonction : une cellule souche tissulaire (dite somatique pour la distinguer des cellules souches germinales) assure l’homéostasie, c’est-àdire le maintien physiologique d’un organe ou d’un tissu, en remplaçant les cellules mortes, que ce soit naturellement ou après une lésion, assurant ainsi la pérennité de la fonction de l’organe pendant la vie de l’individu. Elle remplit cette fonction, d’une part en s'autorenouvelant
(ce qui évite le tarissement du réservoir de cellules souches), d’autre part en proliférant et se différenciant, acquérant ainsi les caractéristiques du tissu à réparer.
L'avancée de stratégies thérapeutiques utilisant des cellules souches hématopoïétiques (greffe de moelle osseuse), des cellules nerveuses foetales (pathologies neurodégénératives), des cellules mésenchymateuses (pathologies médullaires) ou des cellules souches épidermiques (grands brûlés), sont autant d’arguments plaidant en faveur d’une utilisation de cellules souches thérapeutiques ou de cellules “ précurseurs ” dans le domaine de la radioprotection. L’objectif de ce travail est de définir une approche thérapeutique appliquée au cas des victimes d’irradiation accidentelle, basée sur la
correction du déficit cellulaire. En proposant une stratégie de production et de remplacement pour chaque tissu lésé nous pensons pouvoir répondre au défi que constitue le syndrome de défaillance multivicérale radio-induite. Du fait de la sensibilité particulière de chaque organe au rayonnement ionisant, cette approche a été d’abord développée pour la moelle osseuse.
Nous avons démontré dans un premier temps sur un modèle animal d’irradiation de type accidentel que la thérapie par expansion ex vivo de cellules hématopoïétiques est efficace sur le traitement de la thrombopénie et de la neutropénie. Cependant, si cette approche est intéressante pour dépasser la période critique d’aplasie, elle ne permet pas de garantir le maintien fonctionnel des autres organes. Tous les systèmes et tous les tissus possèdent des
précurseurs des différentes populations cellulaires qui le constituent mais il existe également une population de cellules souches adultes ayant la capacité de donner naissance à des cellules des différents tissus de l’organisme. Les cellules souches adultes présentent comme premier avantage de ne poser aucun problème de compatibilité immunologique, puisque ce sont les propres cellules souches du patient qui sont extraites pour lui être ensuite
réinjectées après expansion en culture dans la zone à soigner. L’utilisation autologue des cellules résout naturellement le problème d’éthique qui se posent lors des greffes à partir d’un donneur.
Les cellules souches adultes ont été retrouvées dans de nombreux tissus. Elles sont pluripotentes, en ce sens qu’elles peuvent produire plusieurs types de cellules différenciées.
Cette propriété, la plasticité signifie qu’une cellule souche d’un tissu est capable de se différencier en une cellule spécialisée d’un autre tissu issu ou non du même feuillet embryonnaire. Ainsi une cellule souche de la moelle osseuse issue du mésoderme a pu se différencier en une cellule musculaire squelettique, en cellule musculaire cardiaque et en cellule hépatique; toutes les trois issues du mésoderme mais aussi en neurone qui est issu de l’ectoderme.
Une des sources des plus aisée pour obtenir de cellules souches adultes est celle des Cellules Souches Mésenchymateuses (CSM). Les CSM proviennent d’échantillons de moelle osseuse obtenus par ponction sternale ou de la crête iliaque. Le système médullaire stromal est défini comme un support fonctionnel et structural de l’hématopoïèse et présente de nombreux types cellulaires comme des fibroblastes réticulaires, des adipocytes, des
ostéoblastes, des macrophages et des cellules endothéliales. Les CSM représentent une sous population du système stromal médullaire. Dans cet optique nous avons lancé une étude pour étudier la transplantabilité des CSM suite à une irradiation. Nous avons optimisé un modèle de souris immunodéficientes NOD/SCID irradiées dans lequel il est possible de tester l’implantation, la prolifération et la différenciation des cellules humaines réinjectées.
Nous avons développé des protocoles d’irradiation corps entiers ou localisés suivi de réinjection des CSM humaines après expansion ex vivo de ces cellules.
-Dans ce modèle de souris NOD/SCID l’étude de la participation des CSM à la régénération tissulaire a montré la capacité des différentes sous populations de CSM à s’implanter dans de nombreux organes après une irradiation corporelle totale. Les résultats obtenus dans le cadre de l’irradiation localisée au niveau de l’abdomen ont permis de vérifier la migration des CSM préférentiellement vers les organes lésés. Les cellules implantées dans les différents
organes prolifèrent puis acquièrent des caractéristiques de différenciation en cellules du tissu receveur notamment en ce qui concerne le système vasculaire, le rein, le cerveau. Nous sommes actuellement en train d’étudier les mécanismes responsables de l’adressage moléculaire des CSM vers les tissus lésés, de leur implication dans régénération tissulaire et la récupération fonctionnelle pour chaque organe lésé.