Projet Bioquart

​

Dernière mise à jour en juin 2015

​Le projet Bioquart (Biologically weighted quantities in radiotherapy) est un projet européen regroupant sept partenaires, d’une durée de trois ans ayant débuté en juin 2012. Il vise à acquérir des connaissances supplémentaires sur la dosimétrie des rayonnements ionisant utilisés dans le domaine médical pour éventuellement reconsidérer le concept de dose absorbée. Il est financé à hauteur de 44 % par le programme de recherche européen en métrologie (European Metrology Research Program) ; son objectif s’inscrit dans ceux du programme IRSN Rosiris lancé en 2009.

 

 

Contexte et objectifs

 

Aujourd’hui, plus de 50 % des patients atteints d’un cancer sont traités par radiothérapie. Ce traitement est efficace mais peut entraîner dans certains cas des dommages aux tissus sains. Les bonnes pratiques en radiothérapie consistent notamment à optimiser les doses délivrées à la tumeur afin d'obtenir la meilleure efficacité thérapeutique tout en réduisant autant que possible la dose délivrée au tissu sain environnant. De nombreux progrès technologiques permettent d’améliorer la balistique, notamment l’utilisation des ions lourds.

L'usage croissant de l'hadronthérapie (radiothérapie par faisceaux d'ions ou de protons) dans le traitement des cancers entraîne la nécessité d'établir de nouveaux concepts de dosimétrie plus spécifiques. En effet, les conséquences biologiques aux tissus sains de ce type de radiothérapies ne sont pas suffisamment connues et diffèrent de celles des radiothérapies classique et stéréotaxique (s'appuyant sur l'usage de faisceaux de photons).

Le projet Bioquart a pour premier objectif de vérifier et définir l’existence du lien entre dépôts d'énergie dans les cellules par les particules générées par le rayonnement et leurs conséquences subcellulaires (cassure d’ADN double-brin notamment). Il s'attache à développer des techniques de simulation et de mesure pour étudier la topologie de ces dépôts en établissant la structure de trace¹ des particules ionisantes, à des échelles allant de 2 nm (diamètre de la double hélice d’ADN)  à 10 µm (diamètre du noyau cellulaire).

Le projet BioQuart vise ainsi à développer des micro- et nano-dosimètres, dont l’échelle de sensibilité est  adaptée pour mesurer directement les transferts d'énergie de différents types de particules jusqu’à l’échelle nanométrique.

 

 

Déroulement du programme

 

Le programme Bioquart se structure en cinq work packages (WP), 4 WP expérimentaux qui s’articulent tous autour d’un cinquième WP qui vise le développement d’une simulation multi-échelle de la trace de la particule ionisante et de ces interactions :

 

• WP 1/ Micro-dosimétrie (coordonné par NPL, Royaume-Uni)

Il vise à développer des prototypes de micro-calorimètres pour la mesure directe de l’énergie déposée à l’échelle du noyau cellulaire par des ions, ceci avec plus de précision que les micro-dosimètres existants (gaz).

 

• WP 2/ Nano-dosimétrie (coordonnée par PTB, Allemagne)

Les trois nano-dosimètres qui existent en Europe sont utilisés dans cette collaboration : le Ion Counter (PTB, Allemagne), le Jet Counter (NCBJ, Pologne) et le StarTrack (LNL, Italie). Ces nano-dosimètres mesurent le nombre d’ionisations ayant lieu dans un volume « équivalent eau » de taille nanométrique (différent pour chacun des détecteurs et gaz utilisés). Ces mesures sont comparées aux modélisations et utilisés pour évaluer le nombre des dommages directs à l’ADN. En outre, un appareil de mesure en coïncidence micro-nano dosimétrique doit être construit pour une première mesure multi-échelle (noyau cellulaire-ADN) des dépôts d'énergie.

 

• WP 3/ Effets indirects (coordonné par NPL, Royaume-Uni)

Il s'attache à évaluer expérimentalement les effets indirects des rayonnements ionisants à l'aide de sondes qui quantifient et observent (images 2D et 3D) les radicaux de l'oxygène (DRO) créés par l’hydrolyse de l’eau au passage du rayonnement ionisant, caractéristiques du stress oxydant induit aux cellules par une irradiation.

 

• WP 4/ Radiobiologie (coordonné par ENEA, contribution de l’IRSN)

Il se concentre sur l'observation des effets biologiques causés par les rayonnements ionisants, notamment des dommages à l'ADN. Plusieurs types de faisceaux d'ions sont étudiés et les données biologiques collectées seront utilisées pour valider le modèle multi-échelle développé dans le WP 5. L’IRSN s’attache à observer les effets précoces des rayonnements ionisants (signalisation des dommages à l’ADN dans les minutes qui suivent l’irradiation), ENEA et IST/ITN, les effets plus tardifs (quantification des aberrations chromosomiques).

 

• WP 5/ Modèle multi-échelle (coordonné par l’IRSN)

Il consiste à développer sur la base du code Geant4 (méthode Monte Carlo), le modèle de simulation multi-échelle rassemblant les propriétés des dépôts d'énergie aux échelles nano- et micro-métriques puis à valider ce modèle en comparant les simulations à l'ensemble des données biologiques collectées dans le WP 4. Ce modèle inclue également les données regroupées dans le WP 3 sur la quantification des DRO.

 

 

Résultats de l’IRSN et du projet, perspectives

 

L’IRSN a contribué aux WP 4 (radiobiologie) et WP 5 (simulation multiéchelle).

 

WP radiobiologie

 

Le WP « radiobiologie » a consisté à déterminer la probabilité de dommages à l’ADN (cassures double-brin) sur des cellules en fonction des caractéristiques de la particule ionisante (nature et énergie). Les expériences se sont déroulées sur une ligne microfaisceau d’ions focalisée à haute résolution (PTB, Allemagne) capable d’irradier particule par particule des « patterns » définis sur le noyau des cellules. Des cellules endothéliales humaines issues de cordon ombilical (Huvec) ainsi que des cellules de hamster (CHO) ont été utilisées. La relocalisation de protéines de signalisation des dommages à l’ADN (γH2AX et 53BP1) a été observée et quantifiée par immunofluorescence dans les minutes qui suivaient l’irradiation. Il a ainsi été déterminé des probabilités d’apparition de dommages à l’ADN en fonction des caractéristiques de la particule envoyée.

 

WP simulation multiéchelle

 

Le WP simulation multiéchelle s’est attaché à développer des modèles des effets directs et indirects des particules chargées (ions et électrons) sur les molécules d’ADN (sucre, phosphate…). Cette simulation permet de calculer la localisation des dépôts d’énergie et d’en déduire le nombre de cassures de l'ADN. Pour ce faire, le code Geant4 (en particulier son extension Geant4-DNA), a été utilisé comme base de la modélisation dans laquelle ont été intégrées de nouvelles probabilités d’interaction physique avec les molécules d’ADN. Lors de la simulation, si la particule chargée interagit avec le sucre-phosphate de chaque brin, l’interaction peut induire une cassure de l’ADN (effet direct).

La géométrie de la molécule cible (ADN) a été également intégré à partir d'un modèle  spécifique établi par l'IRSN. Cela était nécessaire à la simulation des interactions chimiques entre les radicaux créés par l’irradiation des molécules d’eau environnant l’ADN et celui-ci. En effet, ces réactions chimiques peuvent également être à l’origine de cassures de l’ADN (effets indirects).

L’IRSN a développé dans le code Geant4-DNA de manière explicite l’interaction des radicaux OH avec le sucre-phosphate de l’ADN. Les résultats fournis par la simulation Monte Carlo ont ensuite été analysés à l’aide d’un logiciel « de clusterisation » qui permet d’identifier la position des cassures double brins de l’ADN en fonction de la particule incidente et de son énergie. In fine, ces calculs peuvent être comparés aux données biologiques obtenues dans le WP 4 et dans les WP 3 pour valider les modèles développés.

En mars 2014, environ 122 000 patients ont été traités dans l’ensemble des 55 centres de protonthérapie et la thérapie par faisceau d'ions répartis à travers le monde. Dans les prochaines années, le nombre de ces installations devrait doubler. Ainsi le développement de concepts dosimétriques découlant de quantités mesurables liées à la structure de la trace des particules ionisantes pourrait avoir des répercussions notables pour la communauté de radio-oncologie. Le projet Bioquart a déjà été à l’origine de 30 publications scientifiques internationales, et plus d’une centaine de communications depuis 2012.

 

 

1. Structure de trace d’une particule : trajectoire et interactions (i.e. dépôt d’énergie) de chaque particule avec l’ADN.