Implication de la transition endothélium-mésenchyme dans le développement des complications digestives des radiothérapies

​Élodie Mintet a soutenu sa thèse le 16 décembre 2015 à Fontenay-aux-Roses.

La fibrose digestive est une complication secondaire tardive de la radiothérapie dans 5 à 10 % des patients traités pour des tumeurs de la sphère abdomino-pelvienne. Elle est caractérisée par une accumulation de matrice extracellulaire synthétisée par les cellules mésenchymateuses. La transition endothélium-mésenchyme (EndoMT), est un processus au cours duquel les cellules endothéliales expriment des marqueurs mésenchymateux en réponse au stress. L’EndoMT a été identifiée comme une source de cellules mésenchymateuses participant à la fibrose chez des patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l’intestin. Cette étude s’est donc concentrée sur le rôle de l’EndoMT dans le développement de la fibrose intestinale radio-induite et d’identifier des cibles thérapeutiques potentielles.

Nos résultats ont révélé pour la première fois l’existence de l’EndoMT au niveau de la paroi rectale chez l’homme après radiothérapie. L’utilisation de souris exprimant la GFP sous le contrôle du promoteur endothélial Tie2, nous a permis de localiser les cellules mésenchymateuses possédant une origine endothéliale, confirmant l’existence de l’EndoMT radio-induite dans notre modèle préclinique de rectite radique. In vitro, nous avons confirmé le changement phénotypique des cellules endothéliales irradiées.

Ce projet s’est ensuite concentré sur un acteur potentiel de l’EndoMT radio-induite, Hey2. La génération d’un modèle murin déficient pour Hey2 dans l’endothélium a révélé une diminution des dommages muqueux et de la fréquence l’EndoMT après irradiation. L’inhibition de Hey2 représente une nouvelle approche thérapeutique attrayante dans la réduction de la fibrose digestive radio-induite.