Mécanismes de régulation du FLT-3 ligand après irradiation

Marie PRAT-LEPESANT, thèse de doctorat de l'université Paris XI, spécialité radiobiologie, 169 p, soutenue le 13 juin 2005.

Le compartiment hématopoïétique est l'un des plus sévèrement endommagé lors de traitements anticancéreux comme lors d'irradiations accidentelles. L'atteinte de ce compartiment conduit à une aplasie médullaire associée à une pancytopénie périphérique dont la sévérité croit avec la dose et le volume médullaire irradié. Les pancytopénies profondes induisent des risques infectieux et hémorragiques importants pour les patients. Cependant, la sévérité de l'atteinte hématopoïétique reste difficile à évaluer. C'est  pourquoi, il serait particulièrement intéressant de disposer d'un bio-indicateur fiable permettant d'estimer l'hématopoïèse résiduelle et ainsi, d'adapter le traitement à chaque situation clinique.

Le Flt3-Ligand semblant être un bon candidat, nous avons suivi, dans un modèle murin et dans différentes situations cliniques, les variations de sa concentration plasmatique après des irradiations homogènes ou hétérogènes. Ces variations ont été corrélées à l'évolution des nombres de progéniteurs hématopoïétiques survivants dans la moelle osseuse et à différents paramètres conséquents à l'atteinte médullaire. Cette étude a permis de caractériser le Flt3-Ligand comme un bio-indicateur de l'atteinte hématopoïétique capable, de nous renseigner sur le nombre de progéniteurs survivants au 3ème jour après une irradiation et sur les durées de leucopénie et de thrombopénie. L'utilisation du Flt3-Ligand en clinique humaine nécessitant une meilleure connaissance de ces mécanismes de régulation, nous avons développé une étude chez la souris qui a clairement mis en évidence que la concentration plasmatique de FL n'était pas seulement la résultante de la production spontanée de la cytokine par les cellules lymphoïdes et sa consommation par les cellules médullaires. En outre nous avons démontré que les lymphocytes T, initialement décrit comme d'importants régulateurs, jouent un rôle minoritaire dans la régulation du Flt3-Ligand et que d'autres types cellulaires interviennent largement dans sa régulation, en particulier les cellules stromales.

Les résultats de ces travaux suggèrent que le FL est un régulateur majeur de l'homéostasie hématopoïétique en particulier dans les situations d'aplasie médullaire. La poursuite de ces études devrait permettre de mieux caractériser la niche hématopoïétique et les régulations existantes en son sein.